Лізиноприл-Тева табл 20мг №60

ЛІЗИНОПРИЛ-ТЕВА (LISINOPRIL-TEVA) інструкція по застосуванню

Cклад

діюча речовина: лізиноприл;

1 таблетка містить:

• лізиноприлу 5 мг або 10 мг, або 20 мг у вигляді лізиноприлу дигідрату;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), кальцію гідрофосфат, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований, натрію кроскармелоза, магнію стеарат; для таблеток по 10 мг та 20 мг заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид червоний
(Е 172).

Лікарська форма

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

• таблетки по 5 мг: білого кольору круглі двоопуклі, з рискою для розлому з одного боку;
• таблетки по 10 мг: світло-рожевого кольору неоднорідно забарвлені, крапчасті, круглі двоопуклі, з рискою для розлому з одного боку;
• таблетки по 20 мг: сіро-червоного кольору неоднорідно забарвлені, крапчасті, круглі двоопуклі, з рискою для розлому з одного боку.

Фармакотерапевтична група

Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) прості. Код АТХ С09А А03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Лізиноприл – це інгібітор пептидилдипептидази. Він пригнічує АПФ, який є каталізатором перетворення ангіотензину I в судинозвужувальний пептид, ангіотензин II, що стимулює секрецію альдостерону корою надниркових залоз. Пригнічення АПФ призводить до зниження концентрації ангіотензину II, що спричиняє зменшення судинозвужувальної активності та секреції альдостерону. Зменшення секреції альдостерону може призвести до підвищення концентрації калію в сироватці крові. Лізиноприл знижує артеріальний тиск перш за все завдяки пригніченню ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Разом з цим лізиноприл чинить антигіпертензивну дію навіть у пацієнтів з низьким рівнем реніну. АПФ є ідентичним до кінази II – ферменту, який сприяє розпаду брадикініну.

На тлі дії лікарського засобу відбувається зниження артеріального систолічного та діастолічного тиску. Крім того, лізиноприл знижує загальний периферичний опір, опір ниркових судин та поліпшує кровообіг у нирках. У більшості пацієнтів антигіпертензивний ефект проявлявся через 1–2 години після перорального прийому лізиноприлу, максимальний – приблизно через 6–9 годин. Стабілізація терапевтичного ефекту спостерігалася через 3–4 тижні від початку лікування. Синдром відміни не спостерігався.

Було продемонстровано, що загальний профіль побічних реакцій у пацієнтів, які застосовували лізиноприл у високих або низьких дозах, був аналогічним за природою та частотою.

У пацієнтів, які отримували лізиноприл, спостерігалося більш значне зниження швидкості виведення альбуміну із сечею. Це свідчить про те, що АПФ-інгібіторна дія лізиноприлу призводить до зменшення мікроальбумінурії шляхом прямого впливу на ниркові тканини додатково до його здатності знижувати артеріальний тиск.

Терапія лізиноприлом не впливала на контроль рівня глюкози в крові, про що свідчить його незначний вплив на рівень глікозильованого гемоглобіну (HbA₁c).

Встановлено, що лізиноприл відіграє позитивну роль у відновленні функції ушкодженого ендотелію у хворих із гіперглікемією.

Фармакокінетика.

Лізиноприл є активним при пероральному застосуванні інгібітором АПФ, що не містить сульфгідрилу.

Абсорбція

Після перорального прийому лізиноприлу максимальна концентрація у сироватці крові (C_max) досягається через 7 годин, хоча у пацієнтів із гострим інфарктом міокарда існує тенденція до невеликої затримки досягнення пікових концентрацій. На основі виведення із сечею середній ступінь всмоктування лізиноприлу в діапазоні становить приблизно 25% із варіабельністю у різних пацієнтів у 6–60% всіх вивчених доз (5–80 мг). У пацієнтів із серцевою недостатністю абсолютна біодоступність знижується приблизно на 16%.

Вживання їжі не впливає на абсорбцію препарату.

Розподіл

Лізиноприл не зв’язується з білками сироватки крові, крім циркулюючого АПФ. Дослідження на щурах показали, що лізиноприл слабко проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр.

Виведення з організму

Лізиноприл не метаболізується та екскретується у незмінному вигляді в сечу. Період напіввиведення у пацієнтів, які приймали багаторазові дози, складає 12,6 години. Кліренс лізиноприлу у здорових добровольців становить 50 мл/хв. У разі порушення ренальної функції виведення лізиноприлу знижується пропорційно до ступеня функціональних порушень. Зменшення концентрації в сироватці крові демонструє пролонговану термінальну фазу та не має відношення до накопичення препарату. Ця заключна фаза, вірогідно, свідчить про інтенсивне зв’язування з АПФ і не пропорційна до дози.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

У хворих на цироз порушення функції печінки призводить до зменшення абсорбції лізиноприлу (приблизно 30% після визначення в сечі), а також до збільшення експозиції (приблизно 50%) порівняно зі здоровими добровольцями внаслідок зниження кліренсу.

Порушення функції нирок

Порушення функції нирок знижує елімінацію лізиноприлу, що виводиться нирками, але це зниження є клінічно важливим лише тоді, коли швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) нижче 30 мл/хв. При середньому та легкому ступені ураження нирок (кліренс креатиніну 30–80 мл/хв) середнє значення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) зростає тільки на 13%, тоді як при тяжкому ступені ураження нирок (кліренс креатиніну 5–30 мл/хв) спостерігається збільшення середнього значення AUC в 4,5 раза. Лізиноприл може бути виведений за допомогою діалізу. Протягом гемодіалізу, тривалість якого становить 4 години, концентрація лізиноприлу у плазмі крові знижується в середньому на 60% із кліренсом діалізу між 40 і 55 мл/хв.

Серцева недостатність

Пацієнти із серцевою недостатністю мають набагато більшу AUC лізиноприлу порівняно зі здоровими добровольцями (збільшення AUC у середньому становить 125%), але, ґрунтуючись на кількості лізиноприлу, визначеному в сечі, наявне зменшення абсорбції становить приблизно 16% порівняно зі здоровими добровольцями.

Пацієнти літнього віку

Пацієнти літнього віку мають вищий рівень препарату в крові та вище значення AUC (збільшення становить приблизно 60%) порівняно з молодшими пацієнтами.

Діти

Фармакокінетичний профіль лізиноприлу вивчали у 29 дітей з артеріальною гіпертензією віком від 6 до 16 років зі ШКФ вище 30 мл/хв/1,73 м². Після застосування лізиноприлу в дозах 0,1–0,2 мг/кг рівноважна концентрація в плазмі крові досягалася протягом 6 годин, а ступінь абсорбції на основі виведення із сечею становив 28%. Ці дані були аналогічні тим, які попередньо спостерігались у дорослих.

Показники AUC та C_max у дітей були аналогічними тим, що спостерігались у дорослих.

Клінічні характеристики.

Показання

Артеріальна гіпертензія.

Серцева недостатність (симптоматичне лікування).

Гострий інфаркт міокарда (короткотривале лікування (6 тижнів) гемодинамічно стабільних пацієнтів не пізніше ніж через 24 години після гострого інфаркту міокарда).

Ускладнення з боку нирок при цукровому діабеті (лікування захворювань нирок у гіпертензивних пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу та початковою нефропатією).

Протипоказання Лізиноприлу-Тева

• Гіперчутливість до лізиноприлу, інших допоміжних речовин, що входять до складу лікарського засобу, або до інших інгібіторів АПФ.
• Ангіоневротичний набряк в анамнезі (у тому числі після застосування інгібіторів АПФ, ідіопатичний та спадковий набряк Квінке).
• Аортальний або мітральний стеноз або гіпертрофічна кардіоміопатія з вираженими гемодинамічними порушеннями.
• Білатеральний стеноз ниркової артерії або стеноз артерії єдиної нирки.
• Гострий інфаркт міокарда з нестабільною гемодинамікою.
• Кардіогенний шок.
• Пацієнти з рівнем креатиніну в сироватці крові ≥220 мкмоль/л.
• Одночасне застосування препарату і високопропускних мембран поліакрилнітрилнатрію-2-метилосульфонату (наприклад, AN69) при терміновому діалізі.
• Одночасне застосування лікарських засобів, що містять аліскірен, пацієнтам з цукровим діабетом або порушеннями функції нирок (ШКФ <60 мл/хв/1,73 м²).
• Первинний гіперальдостеронізм.
• Вагітні або жінки, які планують завагітніти (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
• Одночасне застосування зі сакубітрилом/валсартаном. Лікування препаратом Лізиноприл-Тева можна починати лише через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Лікарські засоби, які підвищують ризик розвитку ангіоневротичного набряку. Одночасне застосування інгібіторів АПФ зі сакубітрилом/валсартаном протипоказане через підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Одночасне застосування інгібіторів АПФ з рацекадотрилом, інгібіторами мішені рапаміцину у ссавців (mTOR) (наприклад, сиролімусом, еверолімусом, темсиролімусом) або вілдагліптином може призвести до підвищення ризику розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділ «Особливості застосування»).

Діуретики. При супутньому застосуванні діуретиків у пацієнтів, які вже приймають лізиноприл, антигіпертензивний ефект зазвичай посилюється.На початку застосування комбінації лізиноприлу з діуретиками пацієнти можуть відчувати надмірне зниження артеріального тиску при застосуванні лізиноприлу. Можливість розвитку симптоматичної артеріальної гіпотензії при застосуванні лізиноприлу може бути зменшена у разі припинення лікування діуретиками перед початком терапії лізиноприлом та збільшенням об’єму рідини або солі, а також лікуванням на початку низькими дозами інгібіторів АПФ.

Калійвмісні харчові добавки, калійзберігаючі діуретики або замінники солі з вмістом калію. Хоча зазвичай рівень калію у сироватці крові залишається у межах норми, у деяких пацієнтів, які застосовують цей лікарський засіб, може виникнути гіперкаліємія. Калійзберігаючі діуретики (такі як спіронолактон, триамтерен або амілорид), харчові добавки, які містять калій, або замінники солі, які містять калій, можуть призводити до значного підвищення рівня калію в сироватці крові. Необхідно також виявляти обережність при одночасному застосуванні лікарського засобу Лізиноприл-Тева з іншими лікарськими засобами, які підвищують рівень калію в сироватці крові, такими як триметоприм і ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), оскільки відомо, що триметоприм діє як калійзберігаючий діуретик так само, як амілорид. Тому не рекомендується поєднання препарату Лізиноприл-Тева з вищезазначеними лікарськими засобами. Якщо показане одночасне застосування таких препаратів, лікування необхідно проводити з обережністю та часто контролювати рівень калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Циклоспорин. При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ з циклоспорином може виникнути гіперкаліємія. Рекомендується контроль вмісту калію в сироватці крові.

Гепарин. При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ з гепарином може виникнути гіперкаліємія. Рекомендується контроль вмісту калію в сироватці крові.

Препарати літію. Повідомлялося про оборотне підвищення концентрації літію у сироватці крові та токсичні реакції при супутньому застосуванні літію та інгібіторів АПФ. Супутнє застосування тіазидних діуретиків може підвищувати ризик токсичності літію та посилювати вже існуючу інтоксикацію. Одночасне застосування лізиноприлу та літію не рекомендується, проте, якщо в такій комбінації є необхідність, слід ретельно контролювати рівень літію у сироватці крові.

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), включаючи ацетилсаліцилову кислоту в дозі ≥3 г/добу. Тривале застосування НПЗЗ може зменшити антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ. НПЗЗ та інгібітори АПФ мають адитивний вплив на підвищення рівня калію у сироватці крові і можуть призвести до порушення функції нирок. Ці ефекти зазвичай оборотні. Зрідка може виникнути гостра ниркова недостатність, особливо у пацієнтів з групи ризику, таких як особи літнього віку та пацієнти зі зневодненням.

Інші антигіпертензивні препарати (β-адреноблокатори, α-адреноблокатори, антагоністи кальцію). Одночасне застосування цих препаратів може посилити гіпотензивний ефект лізиноприлу. Одночасне застосування з нітрогліцерином, іншими нітратами або іншими вазодилататорами може у подальшому зменшити артеріальний тиск.

Трициклічні антидепресанти/антипсихотики/анестетики. Одночасне застосування деяких анестезуючих лікарських засобів, трициклічних антидепресантів та нейролептичних препаратів з інгібіторами АПФ може призводити до посилення гіпотензивного ефекту останніх.

Симпатоміметичні лікарські засоби. Симпатоміметичні препарати можуть знижувати антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ. З цієї причини необхідно більш ретельно контролювати артеріальний тиск пацієнта, щоб встановити, чи був досягнутий бажаний терапевтичний ефект.

Антидіабетичні лікарські засоби. Одночасне застосування інгібіторів АПФ та антидіабетичних препаратів (інсулін, пероральні гіпоглікемічні засоби) може підсилити зниження глюкози крові з ризиком гіпоглікемії. Цей ефект зазвичай виникає протягом перших тижнів комбінованої терапії та у пацієнтів з нирковою недостатністю.

Ацетилсаліцилова кислота, тромболітичні препарати, β-блокатори, нітрати. Лізиноприл можна застосовувати одночасно з ацетилсаліциловою кислотою (у кардіологічних дозах), тромболітичними препаратами, β-блокаторами та/або нітратами під наглядом лікаря.

Препарати золота. Нітритоїдні реакції (симптоми вазодилатації, включаючи припливи, нудоту, запаморочення та артеріальну гіпотензію, яка може бути дуже тяжкою) після ін’єкцій препаратів золота (наприклад, ауротіомалату натрію) спостерігалися частіше у пацієнтів, які отримували лікування інгібіторами АПФ.

Подвійна блокада РААС. Продемонстровано, що подвійна блокада РААС при супутньому застосуванні інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену характеризується більшою частотою розвитку таких побічних реакцій як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія, порушення функції нирок (у тому числі гостра ниркова недостатність) порівняно із застосуванням монотерапії.

Алопуринол, цитостатики, імунодепресанти, кортикостероїди, прокаїнамід. При одночасному застосуванні з лізиноприлом можуть спричинити лейкопенію.

Лікарські засоби, які пригнічують функцію кісткового мозку. При одночасному застосуванні з лізиноприлом підвищують ризик виникнення нейтропенії і/або агранулоцитозу.

Естрогени. При одночасному застосуванні можливе зменшення гіпотензивного ефекту лізиноприлу за рахунок затримки рідини в організмі.

Інше

Лізиноприл слід з обережністю призначати хворим із гострим інфарктом міокарда протягом 6–12 годин після введення стрептокінази (ризик розвитку артеріальної гіпотензії).

Наркотики, анестетики, алкогольні напої, снодійні у поєднанні з лізиноприлом спричиняють посилення гіпотензивного ефекту.

Особливості застосування препарату

Симптоматична артеріальна гіпотензія рідко спостерігалася у пацієнтів з неускладненою артеріальною гіпертензією. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією, які застосовують лізиноприл, симптоматична артеріальна гіпертензія більш ймовірно виникає при порушенні водно-електролітного балансу, наприклад унаслідок терапії діуретиками, обмеження вживання солі, діареї або блювання, або у пацієнтів з тяжкою ренін-залежною гіпертензією. У пацієнтів із серцевою недостатністю (з або без ниркової недостатності) спостерігалася симптоматична артеріальна гіпотензія.

Імовірність розвитку артеріальної гіпотензії вища у пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю, які приймають великі дози петльових діуретиків, мають гіпонатріємію або порушення функції нирок функціонального характеру, при проведенні діалізу, діареї або блюванні, а також при тяжких формах ренін-залежної артеріальної гіпертензії. У пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку артеріальної гіпотензії початок терапії і подальше збільшення дози повинні проходити під ретельним медичним наглядом. Ці ж попередження стосуються пацієнтів з ішемічною хворобою серця або з порушенням мозкового кровообігу, у яких надмірне зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

При появі артеріальної гіпотензії пацієнта слід покласти на спину, при необхідності провести внутрішньовенне вливання фізіологічного розчину.

Транзиторна гіпотензія не є протипоказанням до подальшого застосування препарату, його зазвичай можна без ускладнень вводити після того, як артеріальний тиск підвищився після збільшення об’єму рідини в організмі.

У деяких пацієнтів із серцевою недостатністю, які мають нормальний або низький артеріальний тиск, може відбутися додаткове зниження системного артеріального тиску на тлі лікування лізиноприлом. Цей ефект є передбачуваним і зазвичай не вимагає припинення терапії лізиноприлом. Якщо артеріальна гіпотензія набуває симптоматичного характеру, може виникнути необхідність зменшення дози або припинення прийому лізиноприлу.

Артеріальна гіпотензія при гострому інфаркті міокарда. При гострому інфаркті міокарда у пацієнтів зі стабільною гемодинамікою слід проводити лікування лізиноприлом у перші 24 години для профілактики дисфункції лівої камери серця і серцевої недостатності, а також з метою зниження летальних випадків. При гострому інфаркті міокарда не можна розпочинати лікування лізиноприлом, якщо існує ризик виникнення подальших серйозних гемодинамічних порушень після лікування вазодилататором. Це стосується пацієнтів із систолічним артеріальним тиском 100 мм рт. ст. та нижче або пацієнтів, у яких розвинувся кардіогенний шок. Протягом перших 3 днів після інфаркту міокарда дозу препарату необхідно зменшити, якщо систолічний тиск не перевищує 120 мм рт. ст. Якщо показник систолічного артеріального тиску дорівнює або нижче 100 мм рт. ст., підібрані дози необхідно зменшити до 5 мг або тимчасово до 2,5 мг. Якщо після прийому лізиноприлу спостерігається пролонгована артеріальна гіпотензія (систолічний тиск залишається нижче за 90 мм рт. ст. протягом більше 1 години), необхідно відмінити лікування лізиноприлом.

У пацієнтів з гіповолемією, дефіцитом натрію у зв’язку із застосуванням діуретиків, безсольової дієти, через блювання, діарею, після діалізу можливий розвиток раптової тяжкої артеріальної гіпотензії, гострої ниркової недостатності. У таких випадках доцільно компенсувати втрати рідини і солей до початку лікування лізиноприлом та забезпечити адекватний медичний нагляд. З особливою обережністю (враховуючи співвідношення користь/ризик) слід призначати препарат хворим після операції трансплантації нирки, а також пацієнтам із порушеннями функції нирок, печінки, порушеннями кровотворення, аутоімунними захворюваннями. Усі перераховані патологічні стани при застосуванні лізиноприлу вимагають відповідного медичного нагляду та лабораторного контролю.

Стеноз аортального та мітрального клапана/гіпертрофічна кардіоміопатія. Як і інші інгібітори АПФ, лізиноприл не рекомендується призначати пацієнтам із мітральним стенозом або утрудненням відтоку крові з лівого шлуночка (при аортальному стенозі або гіпертрофічній кардіоміопатії).

Порушення функції нирок. У пацієнтів із порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <80 мл/хв) початкову дозу лізиноприлу слід коригувати, виходячи з рівня кліренсу креатиніну, а потім – залежно від відповіді пацієнта на лікування (див. табл.).  У таких пацієнтів слід регулярно перевіряти рівень креатиніну та калію.

У пацієнтів із серцевою недостатністю артеріальна гіпотензія, що виникає на початку лікування інгібіторами АПФ, може призводити до порушення функції нирок. У таких випадках повідомлялося про розвиток гострої ниркової недостатності, зазвичай оборотної.

У деяких пацієнтів із двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом ниркової артерії єдиної нирки інгібітори АПФ підвищують рівень сечовини крові і креатиніну сироватки крові, зазвичай ці ефекти зникають після припинення прийому препаратів. Вірогідність таких явищ особливо висока у пацієнтів з нирковою недостатністю.

Наявність реноваскулярної гіпертензії підвищує ризик розвитку тяжкої артеріальної гіпотензії і ниркової недостатності. Лікування подібних хворих слід розпочинати під наглядом лікаря, починаючи з низьких доз, ретельно їх підбираючи. Оскільки діуретики можуть стимулювати розвиток описаної вище клінічної динаміки, впродовж перших тижнів лікування лізиноприлом їх прийом необхідно припинити, а за функцією нирок здійснювати ретельне спостереження.

У деяких хворих на артеріальну гіпертензію без явного захворювання ниркових судин застосування лізиноприлу, особливо на тлі прийому діуретиків, зумовлює підвищення рівня сечовини в крові і креатиніну в сироватці крові; ці зміни зазвичай бувають незначними і тимчасовими. Вірогідність їх виникнення вища у хворих із порушеннями функції нирок. У таких випадках може виникнути необхідність зменшення дози та/або припинення прийому діуретиків та/або лізиноприлу.

При гострому інфаркті міокарда заборонено застосовувати лізиноприл пацієнтам, які мають порушення функції нирок (рівень креатиніну в сироватці крові >177 мкмоль/л та/або протеїнурія >500 мг/добу). Якщо порушення функції нирок розвивається протягом лікування лізиноприлом (рівень креатиніну у сироватці крові >265 мкмоль/л або подвоюється порівняно з початковим рівнем), слід розглянути припинення його застосування.

Гіперчутливість/ангіоневротичний набряк. Дуже рідко повідомлялося про ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та/або гортані у пацієнтів, які проходили лікування інгібіторами АПФ, в тому числі лізиноприлом. Ангіоневротичний набряк може виникнути в будь-який час у період лікування. У таких випадках прийом препарату необхідно терміново припинити, розпочати відповідну терапію і встановити спостереження за пацієнтом до забезпечення повного зникнення симптомів. Навіть у випадках, коли набряк локалізовано тільки в ділянці язика і не призводить до порушення дихання, пацієнт може потребувати тривалого спостереження, оскільки терапія антигістамінними засобами та кортикостероїдами може виявитися недостатньою.

Зареєстровані поодинокі летальні випадки внаслідок ангіоневротичного набряку гортані або язика. Якщо набряк поширюється на язик, голосову щілину або гортань, може розвинутися обструктивне порушення дихання, особливо у пацієнтів, які раніше перенесли хірургічне втручання на дихальних шляхах. У таких випадках слід негайно вжити заходи невідкладної терапії, що, зокрема, можуть включати введення адреналіну та/або забезпечення прохідності дихальних шляхів. Пацієнт має перебувати під ретельним медичним наглядом до повного і стійкого зникнення симптомів.

У пацієнтів, які мають в анамнезі ангіоневротичний набряк, не пов’язаний із застосуванням інгібітора АПФ, може бути підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку у відповідь на застосування препаратів даної групи.

Інгібітори АПФ можуть спричинити більше випадків ангіоневротичного набряку у пацієнтів негроїдної раси, ніж у пацієнтів європеоїдної раси.

Одночасне застосування інгібіторів АПФ зі сакубітрилом/валсартаном протипоказане через підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку. Лікування сакубітрилом/валсартаном можна починати лише через 36 годин після прийому останньої дози лікарського засобу Лізиноприл-Тева. Застосування лікарського засобу Лізиноприл-Тева можна починати лише через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).