Фуцис табл 150мг №1

Фуцис (Fusys) інструкція по застосуванню

Склад

Діюча речовина: флуконазол (fluconazol);

• 1 таблетка містить флуконазол 50 мг або 100 мг або 150 мг або 200 мг;

Допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, повідон К30, тальк, магнію стеарат, натрію крохмальгліколят (тип А), натрію кроскармелозу.

Лікарська форма

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості

Білі, круглі зі скошеними краями пігулки з лінією розлому з одного боку.

Фармакотерапевтична група

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні тріазолу. Код ATX J02A C01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Флуконазол є протигрибковим засобом класу тріазолів. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибкового альфаланостерол - деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450, що є невід'ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумуляція 14 альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини і може відповідати за протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол більш селективний до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Застосування флуконазолу в дозі 50 мг на добу протягом 28 днів не впливає на рівень тестостерону у плазмі у чоловіків або на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозі 200-400 мг на добу не має клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів або на відповідь на стимуляцію АКТГ у здорових добровольців чоловічої статі.

Дослідження взаємодії з антипірином показало, що застосування 50 мг флуконазолу. разово чи багаторазово впливає метаболізм антипірину.

Чутливість in vitro.

Флуконазол in vitro демонструє найчастіше зустрічаються протигрибкову активність щодо видів Candida (включаючи Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis). C andida glabrata демонструє широкий діапазон чутливості до флуконазолу, тоді як Candida krusei до нього є резистентною.

Також флуконазол in vitro демонструє активність як Cryptococcus neoformans і Cryptococcus gattii, так і проти ендемічних цвілевих грибів Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum і Paracoccidioides brasiliensis.

Взаємозв'язок фармакокінетичних та фармакодинамічних властивостей.

Згідно з результатами досліджень на тваринах, існує кореляція між мінімальною інгібуючою концентрацією (МІК) та ефективністю проти експериментальних моделей мікозів, викликаних видами Candida. Згідно з результатами клінічних досліджень існує лінійна залежність між AUC та дозою флуконазолу (приблизно 1:1). Також існує прямий, але недостатній зв'язок між AUC або дозою та позитивною клінічною відповіддю на лікування орального кандидозу та меншою мірою – кандидемії. Аналогічно лікування інфекцій, викликаних штамами, яких флуконазол демонструє високу МІК, менш задовільним.

Механізм резистентності

Мікроорганізми роду Candida демонструють численні механізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє високу МІК проти штамів грибів, що мають один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на ефективність in vivo та в клінічній практиці. У зазвичай чутливих видів Candida механізм розвитку резистентності, що найчастіше зустрічається, включає ферменти-мішені азолів, які відповідають за біосинтез ергостеролу. Резистентність може бути викликана мутацією, підвищенням вироблення ферменту, механізмами відтоку лікарських засобів або розвитком компенсаторних шляхів.

Повідомляли про випадки розвитку суперінфекції. Candida spp., викликаної іншими, ніж Candida Albicans видами, часто нечутливими до флуконазол (наприклад Candida кrusei, C. auris ). Для лікування таких випадків слід застосовувати альтернативні протигрибкові засоби. Механізми резистентності були повністю з'ясовані в деяких природно стійких видів Candida (C. krusei) або з набутою резистентністю C. auris).

Контрольні точки (відповідно до рекомендацій Європейського комітету з досліджень чутливості до антимікробних засобів).

На основі дослідження фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації, чутливості in vitro та клінічної відповіді були визначені контрольні точки для флуконазолу для мікроорганізмів роду Candida. Вони були розподілені на контрольні точки, не пов'язані з певним видом, які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації та не залежать від розподілу на певні види по мінімальній інгібуючій концентрації та на контрольні точки, пов'язані з певним видом, які найчастіше асоціюються. з інфекціями у людини Ці контрольні точки наведені нижче.

S = чутливий;

R = резистентний;

a – контрольні точки, не пов'язані з певним видом, які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації та не залежать від розподілу на певні види щодо мінімальної інгібуючої концентрації. Вони досліджувалися лише в мікроорганізмів, які не мають специфічної контрольної точки;
- Дослідження чутливості не рекомендовані, оскільки цей вид не є метою лікарської терапії;
IE – доказів того, чи є цей вид метою лікарської терапії недостатньо.

Фармакокінетика

Фармакокінетичні властивості флуконазолу подібні при внутрішньовенному та пероральному застосуванні.

Абсорбція

Флуконазол добре всмоктується при пероральному застосуванні, а рівень препарату у плазмі крові та системна біодоступність перевищують 90% рівня флуконазолу у плазмі крові, що досягається при введенні препарату. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату за його перорального застосування. Пікова концентрація в плазмі досягається через 0,5-1,5 год після прийому препарату. Концентрація препарату в плазмі пропорційна дозам. Рівноважна концентрація на рівні 90% досягається на 4-5-й день при багаторазовому застосуванні один раз на добу або другого дня лікування при застосуванні в перший день навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.

Поділ

Обсяг розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв'язування з білками плазми низьке (11-12%).

Флуконазол добре проникає у всі рідини організму, що вивчаються. Рівень флуконазолу в слині та мокротинні схожий на концентрацію препарату у плазмі крові.

У пацієнтів з грибковим менінгітом рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80% концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу в шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються в роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі.

При застосуванні дози 50 мг 1 раз на добу концентрація флуконазолу після 12 днів лікування становила 73 мкг/г, а через 7 днів після завершення лікування концентрація становила 5,8 мкг/г. При застосуванні дози 150 мг 1 раз на тиждень концентрація флуконазолу на 7 день лікування становила 23,4 мкг/г; через 7 днів після застосування наступної дози концентрація все ще становила 7,1 мкг/г.

Концентрація флуконазолу в нігтях після 4 місяців застосування 150 мг 1 раз на тиждень становила 4,05 мкг/г у здорових добровольців та 1,8 мкг/г при захворюваннях нігтів; флуконазол визначався у зразках нігтів через 6 місяців після завершення терапії.

Біотрансформація

Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише 11 % флуконазолу. екскретується із сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є помірним інгібітором ізоферментів CYP2C9 та CYP3A4, а також потужним інгібітором ізоферменту CYP2C19.

Висновок

Період напіввиведення флуконазолу з плазми становить близько 30 годин. Більшість препарату виводиться нирками, причому 80% застосовуваної дози знаходиться в сечі в незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий період напіввиведення з плазми дає можливість одноразового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 раз на тиждень при інших показаннях.

Фармакокінетика при порушенні функції нирок

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (ШКФ < 20 мл/хв) період напіввиведення збільшується від 30 до 98 годин, що потребує зниження дози. Флуконазол виводиться за допомогою гемодіалізу та в меншому обсязі шляхом перитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу в плазмі крові приблизно на 50%.

Фармакокінетика при лактації

Концентрацію флуконазолу в плазмі та материнському молоці протягом 48 годин після прийому одноразової дози 150 мг оцінювали під час фармакокінетичного дослідження за участю десяти жінок у період лактації, які тимчасово або постійно припинили годувати немовлят. У материнському молоці флуконазол виявили у середній концентрації приблизно 98% тієї, що відзначали у плазмі матері. Через 5,2 години після прийому дози середня пікова концентрація в материнському молоці становила 2,61 мг/л. Добова доза флуконазолу, отримана немовлям з материнського молока (якщо прийняти середнє споживання молока за 150 мл/кг/добу), розрахована на основі середньої пікової концентрації в молоці, що дорівнює 0,39 мг/кг/добу становить приблизно 40% дози, рекомендованої новонародженим (віком <2 тижні), або 13% від дози, рекомендованої немовлятам для лікування кандидозу слизових.

Фармакокінетика у дітей

Фармакокінетичні параметри у дітей були оцінені в 5 дослідженнях: 2 дослідження з разовим дозуванням, 2 з багаторазовим та одне дослідження, в якому були задіяні недоношені новонароджені.

Після введення 2–8 мг/кг флуконазолу дітям віком від 9 місяців до 15 років було виявлено показник AUC близько 38 мкг *год/мл на 1 мг/кг дози. При багаторазовому застосуванні середній період напіввиведення флуконазол із плазми коливався між 15 і 18 годинами, а обсяг розподілу становив приблизно 880 мл/кг. Більш тривалий період напіввиведення флуконазолу з плазми крові становить приблизно 24 години і був виявлений після введення разової дози. Цей показник можна порівняти з періодом напіввиведення флуконазолу з плазми після одноразового введення 3 мг/кг дітям віком від 11 днів до 11 місяців. Обсяг розподілу у цій віковій групі становив близько 950 мл/кг.
Досвід застосування флуконазолу для лікування новонароджених обмежується фармакокінетичними дослідженнями у 12 недоношених дітей із терміном гестації приблизно 28 тижнів. Середній вік дитини при першій дозі становив 24 години (діапазон 9–36 годин), середня маса тіла при народженні склала 0,9 кг (діапазон 0,75–1,10 кг). Максимум 5 ін'єкцій флуконазолу у дозі 6 мг/кг вводили кожні 72 години. Середній період напіввиведення становив 74 години (44-185) першого дня, потім зменшився до 53 годин (30-131) в 7-й день і до 47 (27-68) в 13-й день. Площа під кривою (мкг *год/мл) становила 271 (173–385) першого дня, збільшувалася до 490 (292–734) 7-го дня, потім зменшилася до 360 (167–566) 13-го дня. Обсяг розподілу (мл/кг) становив 1183 (1070-1470) першого дня, збільшувався до 1184 (510-2130) на 7-й день і до 1328 (1040-1680) на 13-й день відповідно.

Фармакокінетика у пацієнтів похилого віку

У дослідженні, яке проводилося за участю 22 пацієнтів (вік від 65 років), флуконазол застосовувався перорально у дозі 50 мг. 10 із учасників одночасно застосовували діуретики. Cmax становила 1,54 мкг/мл і досягалася протягом 1,3 години після застосування флуконазолу. Середня AUC становила 764 ± 203 мкг *ч/мл. Середній період напіввиведення – 46,2 години. Ці фармакокінетичні показники вищі порівняно з аналогічними у здорових добровольців молодшого віку. Одночасне застосування діуретиків не мало значного впливу на Cmax та AUC. Також кліренс креатиніну (74 мл/хв), відсоток флуконазолу, який екскретувався з сечею у незміненому вигляді (0 24 години, 22%), та нирковий кліренс флуконазолу (0,124 мл/хв/кг) у пацієнтів цієї вікової групи були нижчими за аналогічні показники. у молодших добровольців. Тому зміни фармакокінетики у пацієнтів похилого віку очевидно залежать від параметрів нирок.

Клінічні властивості

Показання

Фуцис показаний для лікування таких грибкових інфекцій у дорослих (див. розділ «Фармакодинаміка»):

• криптококовий менінгіт (див. розділ «Особливості застосування»);
• кокцидіоїдоз (див. розділ «Особливості застосування»);
• інвазивні кандидози;
• кандидози слизових, включаючи кандидоз ротоглотки та кандидоз стравоходу; кандидурія, хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок;
• хронічний атрофічний кандидоз ротової порожнини (кандидоз, викликаний використанням зубних протезів) при неефективності гігієни порожнини рота або місцевої терапії;
• вагінальний кандидоз, гострий або рецидивуючий, коли місцева терапія не є доцільною;
• кандидозний баланіт, коли місцева терапія недоцільна;
• дерматомікоз, включаючи мікоз стоп, мікоз гладкої шкіри, пахвинний дерматомікоз; різнобарвний лишай та кандидозні інфекції шкіри, коли показано застосування системної терапії;
• дерматофітний оніхомікоз, коли застосування інших лікарських засобів не є доцільним.

Фуцис показаний для профілактики таких захворювань у дорослих як:

• рецидив криптококового менінгіту у пацієнтів із високим ризиком його розвитку;
• рецидив кандидозу ротоглотки або стравоходу у пацієнтів з ВІЛ із високим ризиком його розвитку;
• для зниження частоти рецидивів вагінального кандидозу (4 або більше випадків на рік);
• профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією (наприклад, пацієнти зі злоякісними захворюваннями крові, які отримують хіміотерапію, або пацієнти при трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин) (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Діти

Фуцис показаний дітям для лікування кандидозів слизових оболонок (кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу), інвазивних кандидозів, криптококового менінгіту та для профілактики кандидозних інфекцій у пацієнтів зі зниженим імунітетом. Препарат можна застосовувати як підтримуючу терапію для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей з високим ризиком його розвитку (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосовувати лікарський засіб у формі пігулок цієї категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтнути пігулку, що зазвичай можливо у віці від 5 років.

Терапію препаратом Фуцис можна розпочинати до одержання результатів культуральних та інших лабораторних досліджень; проте після отримання результатів протиінфекційну терапію слід відкоригувати відповідним чином.

Протипоказання Фуцису

• Гіперчутливість до флуконазолу, інших азольних. сполук або будь-якій із допоміжних речовин препарату.
• Одночасне застосування флуконазолу та терфенадину пацієнтам, які приймають флуконазол багаторазово в дозах 400 мг на добу та вище (згідно з результатами дослідження взаємодії багаторазового застосування).
• Одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 (наприклад, цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину), див. розділи "Особливості застосування" та "Взаємодія з іншими лікарськими засобами".

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та іншими видами взаємодій

Протипоказано спільне застосування флуконазолу та нижчеперелічених лікарських засобів.

Цизаприд: повідомляли про розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует» у пацієнтів, які одночасно застосовували флуконазол і цизаприд. Одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 раз на добу та 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до підвищення рівня цизаприду в плазмі та до подовження інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу та цизаприду протипоказане (див. «Протипоказання»).

Терфенадин: через випадки розвитку тяжких серцевих аритмій, викликаних подовженням інтервалу QTc, у пацієнтів, які застосовують азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих препаратів. При застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу не було виявлено подовження інтервалу QTc. Застосування флуконазолу в дозах 400 мг на добу значно підвищує рівень терфенадину в плазмі при одночасному застосуванні цих препаратів.

Сумісне застосування флуконазолу в дозах 400 мг або вище з протипоказаним терфенадином (див. розділ "Протипоказання"). При застосуванні флуконазолу в дозах нижче 400 мг на добу, одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Астемізол: спільне застосування флуконазолу та астемізолу може зменшити кліренс астемізолу. Спричинене підвищення концентрації астемізолу в плазмі може призвести до подовження інтервалу QT і в поодиноких випадках – до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане (див. «Протипоказання»).

Пімозид: одночасне застосування флуконазолу з пімозидом може призвести до інгібування метаболізму пімозиду, хоча відповідних досліджень in vitro та in vivo не проводили. Підвищена концентрація пімозиду в плазмі може призвести до подовження інтервалу QT і в окремих випадках пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу з пімозидом протипоказане (див. розділ "Протипоказання").

Хінідин: одночасне застосування флуконазолу та хінідину може призводити до інгібування метаболізму хінідину, хоча відповідних досліджень in vitro та in vivo не проводили. Застосування хінідину було пов'язане з подовженням інтервалу QT і в поодиноких випадках – пароксизмальною шлуночковою тахікардією типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу з хінідином протипоказане (див. Протипоказання).

Еритроміцин: одночасне застосування флуконазолу з еритроміцином може призводити до підвищення ризику кардіотоксичності (подовження інтервалу QT та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует») і, як наслідок, до раптової коронарної смерті. Одночасне застосування флуконазолу та еритроміцину протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчеперелічених лікарських засобів.

Галофантрин: флуконазол може призвести до підвищення концентрації галофантрину в плазмі за рахунок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів може спричинити підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует») і, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Слід уникати застосування комбінації цих лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»).

Спільне застосування флуконазолу та лікарських засобів потребує обережності

Аміодарон: одночасне застосування флуконазолу з аміодароном може призвести до подовження інтервалу QT. При необхідності спільного застосування флуконазолу та аміодарону слід бути обережним, особливо при застосуванні флуконазолу у високих дозах (800 мг).

Спільне застосування флуконазолу та нижчеперелічених лікарських засобів потребує обережності та коригування дози.

Вплив інших лікарських засобів на флуконазол

Клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу при його пероральному застосуванні не надають одночасне вживання їжі, циметидин, антациди, а також променева терапія всієї ділянки тіла (при пересадці кісткового мозку).

Рифампіцин: одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25% та скорочувало період напіввиведення флуконазолу на 20%. Тому пацієнтам, які застосовують рифампіцин, слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.

Гідрохлортіазид: у дослідженні фармакокінетичної взаємодії одночасно багаторазове застосування гідрохлортіазиду у здорових добровольців, які отримували флуконазол, підвищувало концентрацію флуконазолу в плазмі на 40%. Такі параметри взаємодії не вимагають змін у режимі дозування флуконазолу для пацієнтів, які одночасно отримують сечогінні засоби.

Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби

Флуконазол є помірним інгібітором цитохрому P450 (CYP) ізоферменту 2C9 та 3A4. Флуконазол є сильним інгібітором ізоферменту CYP2C19. Крім спостережуваних/документально підтверджених взаємодій, описаних нижче, при одночасному застосуванні з флуконазолом існує ризик підвищення в плазмі концентрацій інших метаболізуючих CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4. Тому застосовувати такі комбінації препаратів слід з обережністю; при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Пригнічуюча дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4–5 діб після його застосування у зв'язку з тривалим періодом напіввиведення (див. «Протипоказання»).

Альфентаніл: одночасне застосування флуконазолу в дозі 400 мг та альфентанілу в дозі 20 мкг/кг внутрішньовенно супроводжується двократним збільшенням показника AUC 10 (можливо через інгібування CYP3A4). Це зумовлює необхідність коригування дози альфентаніла.

Амітриптилін, нортриптилін: флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через тиждень після її початку. У разі потреби слід відкоригувати дозу амітриптиліну або нортриптиліну.

Амфотерицин В: одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину У інфікованих мишей з нормальним імунітетом та інфікованих мишей зі зниженим імунітетом призвело до наступних результатів: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції Candida albicans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції та Aspergillus fumigatus.

Клінічне значення цих результатів невідоме.

Антикоагулянти: як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомляли про випадки розвитку кровотеч (гематома, носова кровотеча, шлунково-кишкова кровотеча, гематурія та молота) на фоні продовження протромбінового часу.

При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося дворазове підвищення протромбінового часу, ймовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9. Потрібно ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одночасно застосовують кумаринові антикоагулянти або індандіон. Може знадобитися корекція дози антикоагулянту.

Бензодіазепіни короткої дії, наприклад, мідазолам, триазолам: призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7,5 мг перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення у 3,7 та 2,2 рази відповідно. Застосування флуконазолу у дозі 200 мг/добу та 0,25 мг триазоламу. перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення. триазоламу в 4,4 та 2,3 рази відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефектів триазоламу.

Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх слід зменшити та встановити належний нагляд за станом пацієнта.

Карбамазепін: Флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну та призводить до підвищення рівня карбамазепіну у сироватці крові на 30%. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може знадобитися коригування дози карбамазепіну в залежності від рівня його концентрації та дії препарату.

Блокатори кальцієвих каналів: деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін, верапаміл та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендовано ретельний моніторинг розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб: при одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг/добу) та целекоксибу (200 мг) Cmax та AUC целекоксибу підвищувалися на 68% та 134% відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може знадобитися зменшення дози целекоксибу вдвічі.

Циклофосфамід: одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну у сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, враховуючи можливий ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну у сироватці крові.

Фентаніл: повідомляли про один летальний випадок внаслідок інтоксикації фентанілом через можливу взаємодію між фентанілом та флуконазолом. Флуконазол значно уповільнює елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може спричиняти пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може знадобитися корекція дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-КоА – редуктази: спільне застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КоА – редуктази, що метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КоA – редуктази CYP міопатії та раб. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу та проводити моніторинг рівня креатинкінази. При значному підвищенні рівня креатинкінази, а також при підозрі або виявленні міопатії/рабдоміолізу застосування інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази слід припинити.

Ібритиніб: помірні інгібітори CYP3A4, такі як флуконазол, підвищують концентрацію ібритінібу в плазмі та можуть підвищувати ризик токсичності. Як