Азитро Сандоз пор д/сусп 200мг/5мл 20мл

Азитро сандоз (azithro sandoz) інструкція по застосуванню

Склад

діюча речовина: азитроміцин;

• 5 мл суспензії містять азитроміцину 100 мг або 200 мг у формі азитроміцину моногідрату;

допоміжні речовини: сахароза, ксантанова камедь, гідроксипропілцелюлоза, натрію фосфат безводний, кремнію діоксид колоїдний безводний, аспартам (Е 951), ароматизатор крем-карамель, титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма

Порошок для оральної суспензії.

Основні фізико-хімічні властивості:

порошок білого або майже білого кольору з характерним запахом.

Фармако-терапевтична група

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Макроліди. Код АТХ J01F A10.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Азитроміцин є макролідним антибіотиком, який належить до групи азалідів. Молекула утворюється у результаті введення атома азоту в лактонове кільце еритроміцину А. Механізм дії азитроміцину полягає в інгібуванні синтезу бактеріального білка за рахунок зв’язування з 50S-субодиницею рибосом і пригнічення транслокації пептидів. Це, зазвичай, призводить до бактеріостатичного ефекту.

Фармакокінетичні/фармакодинамічні взаємодії (PK/PD)

Ефективність суттєво залежить від співвідношення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) до мінімальної інгібуючої концентрації (MIC) збудника.

Механізм резистентності

Резистентність до азитроміцину може бути вродженою або набутою і пов’язана з трьома основними механізмами: альтерацією цільового сайту, альтерацією транспортування антибіотика та модифікацією антибіотика.

Повна перехресна резистентність існує серед Streptococcus pneumoniae, бета-гемолітичного стрептококу групи А, Enterococcus faecalis та Staphylococcus aureus, включаючи метицилін-резистентний золотистий стафілокок (MRSA), до еритроміцину, азитроміцину, інших макролідів і лінкозамідів.

Контрольні показники чутливості

Шкала чутливості мікроорганізмів до азитроміцину (МІК, мг/л), встановлена Європейським комітетом з визначенням чутливості до антибіотиків (EUCAST) (Clinical breakpoint v.8.0, 01.01.2018), є такою:

a Еритроміцин може використовуватися для визначення чутливості до азитроміцину, кларитроміцину та рокситроміцину.

b Клінічні дані ефективності макролідів при респіраторних інфекціях, спричинених H. influenzae, суперечливі через високу швидкість спонтанного лікування. Якщо є необхідність у дослідженні ефективності будь-якого макроліду щодо цих інфекцій, слід керуватися епідеміологічними даними (ECOFF) для виявлення штамів з набутою стійкістю. Дані ECOFFs для кожного агента: азитроміцин - 4 мг/л, кларитроміцин - 32 мг/л, еритроміцин - 16 мг/л і телітроміцин - 8 мг/л. Наявних даних для встановлення ECOFF для рокситроміцину недостатньо.
с Еритроміцин може бути використаний для визначення чутливості до азитроміцину, кларитроміцину.

d Чутливість може бути визначена завдяки даним щодо чутливості до еритроміцину.

IE вказує на відсутність достатніх даних щодо того, що організм або група організмів є чутливими до азитроміцину. Зазначено MIК, але без супутньої категоризації щодо чутливості – S (чутливий), I (проміжна чутливість) або R (резистентний).

Резистентність

Поширеність набутої резистентності може відрізнятися географічно і з часом для окремих видів, тому необхідна місцева інформація про резистентність, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. Якщо необхідно, слід шукати експертну пораду, коли локальна поширеність резистентності така, що користь азитроміцину є сумнівною. У випадку серйозних інфекцій або у разі неефективності терапії необхідно провести мікробіологічну діагностику з виявленням патогену і його чутливості до азитроміцину.

Спектр антимікробної дії азитроміцину:

Зазвичай чутливі до азитроміцину:

• аеробні грамнегативні бактерії: Haemophilus influenzae ⃰, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis ⃰ ;
• інші бактерії: Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycobacterium avium, Mycoplasma pneumoniae.

Види, для яких набута резистентність може бути проблемою:

• аеробні грампозитивні бактерії: Staphylococcus aureus ⃰, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae ⃰ , Streptococcus pyogenes ⃰ ;
• інші бактерії: Ureaplasma urealyticum.

Мікроорганізми із вродженою резистентністю:

• аеробні грампозитивні бактерії: Enterococcus faecalis, стафілококи MRSA, MRSE (метицилін-резистентні золотистий та епідермальний стафілококи), Streptococcus pneumoniae ⃰ (пеницилінрезистентний);
• аеробні грамнегативні бактерії: Escherichia coli, Klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa;
• анаеробні грамнегативні бактерії: Bacteroides fragilis-group.

⃰ Клінічна ефективність проявляється у чутливих мікроорганізмів при лікуванні за затвердженими клінічними показаннями.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Максимальна концентрація препарату в сироватці крові (Сmax) досягається через 2-3 години після його прийому. Кінцевий період плазмового напіввиведення повністю відображає період напіввиведення з тканин упродовж 2-4 днів. У пацієнтів літнього віку (> 65 років) після п’ятиденного лікування спостерігалося дещо вище значення AUC, ніж в осіб віком до 40 років. Клінічна значущість є настільки малою, що немає необхідності в коригуванні дози.

Під час проведення досліджень на тваринах спостерігалися високі концентрації азитроміцину у фагоцитах, тоді як більш високі концентрації виділялися при активному фагоцитозі в експериментальних дослідженнях, ніж у нестимульованих фагоцитах. У тваринних моделях це призвело до збільшення концентрації азитроміцину у місці інфікування.

Нелінійність

Дані дослідження свідчать про нелінійну фармакокінетику азитроміцину у терапевтичній сфері.

Розподіл

Концентрації азитроміцину у тканинах значно вищі (у 50 разів), ніж у плазмі крові, що свідчить про сильне зв’язування препарату з тканинами. У тканинах-мішенях, таких як легені, мигдалеподібна та передміхурова залози, концентрація вище MIC90 очікуваних збудників спостерігається після разового прийому дози у 500 мг.

Зв’язування з білками сироватки крові варіює залежно від плазмових концентрацій і становить від 12 % при 0,5 мкг/мл до 52 % при 0,05 мкг/мл у сироватці крові. Середній об’єм розподілу у рівноважному стані (VVss) становить 31,1 л/кг.

Виведення

Близько 12 % внутрішньовенної дози азитроміцину виділяються незміненими із сечею упродовж наступних 3 днів, здебільшого протягом перших 24 годин. Після перорального введення азитроміцин виводиться головним чином із жовчю у незміненому вигляді. У жовчі людини було виявлено особливо високі концентрації незміненого азитроміцину, а також 10 метаболітів, які утворювалися за допомогою N- та O-деметилювання, гідроксилювання кілець дезозаміну та аглікону і розщеплення кладинози кон’югату. Відповідні дослідження показують, що метаболіти азитроміцину не є мікробіологічно активними.

Фармакокінетичний/фармакодинамічний зв’язок

Порушення функції нирок

У пацієнтів зі швидкістю клубочкової фільтрації від 10 до 80 мл/хв фармакокінетичні параметри після прийому одноразової пероральної дози 1 г азитроміцину не змінювалися. У пацієнтів зі швидкістю клубочкової фільтрації <10 мл/хв спостерігалися статистично значущі відмінності в AUC0-120 (8,8 мкг год/мл проти 11,7 мкг год/мл), Cmax (1,0 мкг/мл проти 1,6 мкг/мл) і CLr (нирковий кліренс) (2,3 мл/хв/кг проти 0,2 мл/хв/кг) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Порушення функції печінки

У пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого та помірного ступеня тяжкості немає жодних даних про зміну фармакокінетики азитроміцину в сироватці крові порівняно з пацієнтами з нормальною печінковою функцією. У цих пацієнтів покращується сечовиведення азитроміцину, можливо, для компенсації зниження печінкового кліренсу.

Клінічні характеристики.

Показання

Для дозувань 100 мг/5 мл і 200 мг/5 мл

Інфекції, спричинені мікроорганізмами, чутливими до азитроміцину:

• інфекції ЛОР-органів (бактеріальний фарингіт/тонзиліт, синусит, середній отит);
• інфекції дихальних шляхів (бактеріальний бронхіт, негоспітальна пневмонія);
• інфекції шкіри та м'яких тканин: мігруюча еритема (початкова стадія хвороби Лайма), бешиха, імпетиго, вторинні піодерматози.

Для дозування 200 мг/5 мл

• інфекції, що передаються статевим шляхом: неускладнений уретрит/цервіцит, спричинений Chlamydia trachomatis.

Протипоказання Азитро Сандоз

• Підвищена чутливість до азитроміцину, еритроміцину, до будь-якого макролідного або кетолідного антибіотика, а також до будь-якого іншого компонента препарату.
• Тяжкі порушення функції печінки.
• Через теоретичну можливість ерготизму азитроміцин не слід призначати одночасно з похідними ріжків.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Антациди. При вивченні впливу одночасного застосування антацидів на фармакокінетику азитроміцину загалом не спостерігалося змін у біодоступності, хоча плазмові пікові концентрації азитроміцину зменшувалися на 25 %. Не слід приймати одночасно азитроміцин і антациди.

Цетиризин. Сумісне застосування азитроміцину та 20 мг цетиризину протягом 5 днів не призводило до фармакокінетичної взаємодії у рівноважному стані, але значно змінювало інтервал QT.

Диданозин. Одночасне застосування 1200 мг на добу азитроміцину та 400 мг на добу диданозину у 6 ВІЛ-позитивних пацієнтів не впливало на фармакокінетику рівноважного стану диданозину.

Дигоксин та колхіцин (субстрати Р-глікопротеїну). Супутнє застосування макролідних антибіотиків, включаючи азитроміцин, та субстратів Р-глікопротеїну, таких як дигоксин і колхіцин, призводить до підвищення рівня субстрату Р-глікопротеїну в сироватці крові. Отже, при супутньому застосуванні азитроміцину та дигоксину необхідно враховувати можливість підвищення концентрації дигоксину в сироватці крові.

Зидовудин. 1000 мг азитроміцину як разова доза та 600 мг або 1200 мг азитроміцину як багаторазові дози не впливали на фармакокінетику та виведення із сечею зидовудину або його глюкуронідних метаболітів. Однак застосування азитроміцину спричиняло збільшення концентрації фосфорильованого зидовудину у мононуклеарах периферичної крові. Клінічна значущість цих даних нез’ясована, але може бути корисною для пацієнтів.

Азитроміцин не має суттєвої взаємодії з печінковою системою цитохрому Р450. Вважається, що препарат не має фармакокінетичної лікарської взаємодії, характерної для еритроміцину та інших макролідів. Азитроміцин не спричиняє індукції або інактивації печінкового цитохрому Р450 через цитохром-метаболітний комплекс.

Ріжки. З огляду на теоретичну можливість виникнення ерготизму, одночасне введення азитроміцину з похідними ріжків не рекомендується.

Були проведені фармакокінетичні дослідження застосування азитроміцину і наступних препаратів, метаболізм яких значною мірою відбувається з участю цитохрому Р450.

Похідні ерготаміну. Враховуючи теоретичну можливість виникнення ерготизму, слід запобігати одночасного застосування азитроміцину з похідними ерготаміну.
Астемізол, альфентаніл. Немає наявних даних щодо їх взаємодії з азитроміцином. Однак необхідна обережність при їх сумісному застосуванні з азитроміцином через відому взаємодію: посилення дії астемізолу та альфентанілу при їх сумісному застосуванні з макролідним антибіотиком – еритроміцином.

Аторвастатин. Одночасне застосування 10 мг/добу аторвастатину та 500 мг на добу азитроміцину не впливало на плазмову концентрацію аторвастатину (на основі аналізу інгібування HMG CoA-редуктази). Проте у постмаркетинговий період було зареєстровано випадки рабдоміолізу у пацієнтів, які застосовували азитроміцин зі статинами.

Карбамазепін. У дослідженні фармакокінетичної взаємодії у здорових добровольців азитроміцин не виявив значного впливу на плазмові рівні карбамазепіну або на його активні метаболіти.

Цизаприд. Цизаприд метаболізується в печінці ферментом CYP 3A4, а макроліди пригнічують даний фермент, тому одночасне застосування цизаприду може спричинити посилення пролонгування інтервалу QT.
Циметидин. У фармакокінетичному дослідженні впливу одноразової дози циметидину, прийнятої за 2 години до прийому азитроміцину, на фармакокінетику азитроміцину, жодних змін у фармакокінетиці азитроміцину не спостерігалось.

Пероральні антикоагулянти типу кумарину. У дослідженні фармакокінетичної взаємодії азитроміцин не змінював антикоагулянтний ефект одноразової дози 15 мг варфарину, призначеного здоровим добровольцям. У постмаркетинговий період були отримані повідомлення про потенціювання антикоагулянтного ефекту після одночасного застосування азитроміцину і пероральних антикоагулянтів типу кумарину. Хоча причинний зв’язок встановлений не був, слід враховувати необхідність проведення частого моніторингу протромбінового часу при призначенні азитроміцину пацієнтам, які отримують пероральні антикоагулянти типу кумарину.

Циклоспорин. У фармакокінетичному дослідженні за участю здорових добровольців, які отримували пероральну дозу азитроміцину 500 мг на добу упродовж 3 днів, а потім одноразову пероральну дозу циклоспорину 10 мг/кг, було продемонстровано значне підвищення Сmax та AUC0-5 циклоспорину. Тому слід проявляти обережність при одночасному застосуванні цих препаратів. Якщо одночасне застосування цих препаратів є необхідним, слід контролювати рівень циклоспорину і відповідним чином коригувати дозу.

Ефавіренц. Одночасне застосування одноразової дози азитроміцину 600 мг і 400 мг ефавіренцу щоденно протягом 7 днів не спричиняло будь-якої клінічно суттєвої фармакокінетичної взаємодії.

Флуконазол. Одночасне застосування одноразової дози азитроміцину 1200 мг не призводить до зміни фармакокінетики одноразової дози флуконазолу 800 мг. Загальна експозиція і період напіввиведення азитроміцину не змінювалися при одночасному застосуванні флуконазолу, проте спостерігалося клінічно незначне зниження Cmах (18 %) азитроміцину.

Індинавір. Одночасне застосування одноразової дози азитроміцину 1200 мг не спричиняє статистично достовірного впливу на фармакокінетику індинавіру, який приймають у дозі 800 мг 3 рази на добу протягом 5 днів.

Метилпреднізолон. У дослідженні фармакокінетичної взаємодії у здорових добровольців азитроміцин суттєво не впливав на фармакокінетику метилпреднізолону.

Мідазолам. У здорових добровольців одночасне застосування азитроміцину 500 мг на добу протягом 3 днів не спричиняло клінічно значущих змін фармакокінетики і фармакодинаміки мідазоламу, який застосовувався як одноразова доза 15 мг.

Нелфінавір. Одночасне застосування азитроміцину (1200 мг) і нелфінавіру в рівноважних концентраціях (750 мг 3 рази на добу) спричиняє підвищення концентрації азитроміцину. Клінічно значущих побічних явищ не спостерігалося, відповідно немає потреби у регулюванні дози.

Рифабутин. Одночасне застосування азитроміцину і рифабутину не впливало на концентрації цих препаратів у сироватці крові. Нейтропенія спостерігалась у пацієнтів, які приймали одночасно азитроміцин і рифабутин. Хоча нейтропенія була пов’язана із застосуванням рифабутину, причинний зв’язок з одночасним прийомом азитроміцину не був встановлений.

Силденафіл. У звичайних здорових добровольців чоловічої статі не було отримано доказів впливу азитроміцину (500 мг на добу протягом 3 днів) на значення AUC і Cmax силденафілу або його основного циркулюючого метаболіту.

Терфенадин. У фармакокінетичних дослідженнях не повідомлялося про взаємодію між азитроміцином і терфенадином. У деяких випадках не можна виключити можливість такої взаємодії повністю, однак немає спеціальних даних про наявність такої взаємодії.

Теофілін. Відсутні дані щодо клінічно суттєвої фармакокінетичної взаємодії при одночасному застосуванні азитроміцину і теофіліну здоровими добровольцями.

Тріазолам. Одночасне застосування 14 здоровими добровольцями азитроміцину 500 мг у перший день і 250 мг другого дня з 0,125 мг тріазоламу суттєво не впливало на всі фармакокінетичні показники тріазоламу порівняно із застосуванням тріазоламу і плацебо.

Триметоприм/сульфаметоксазол. Одночасне застосування триметоприму/ сульфаметоксазолу подвійної концентрації (160 мг/800 мг) протягом 7 днів з азитроміцином 1200 мг на сьому добу не виявляло суттєвого впливу на максимальні концентрації, загальну експозицію або екскрецію із сечею триметоприму або сульфаметоксазолу. Значення концентрацій азитроміцину в сироватці крові відповідали таким, які спостерігалися в інших дослідженнях.

Не було виявлено клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій при сумісному застосуванні азитроміцину з доксорубіцином.

Препарати, що подовжують інтервал QT. Азитроміцин не слід призначати одночасно з іншими лікарськими засобами, що подовжують інтервал QT (наприклад, хінідином, циклофосфамідом, кетоконазолом, терфенадином, галоперидолом, літієм) (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування препарату

Реакції підвищеної чутливості

Як і у випадку з еритроміцином та іншими макролідними антибіотиками, повідомлялося про виникнення рідкісних серйозних алергічних реакцій, включаючи ангіоневротичний набряк та анафілаксію (у поодиноких випадках - з летальним наслідком дерматологічні реакції, у тому числі гострий генералізований екзантематозний пустульоз (AGEP), синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (у поодиноких випадках - з летальним наслідком), та реакція на лікарські засоби у вигляді еозинофілії та системних проявів (DRESS синдром). Деякі з цих реакцій призводили до рецидивів і потребували більш тривалого періоду спостереження і лікування.

Якщо виникає алергічна реакція, застосування препарату необхідно припинити та розпочати відповідну терапію. Лікарі повинні усвідомлювати, що при припиненні симптоматичної терапії можуть виникнути симптоми алергії.

Печінка є основним шляхом метаболізму та виведення азитроміцину, тому пацієнтам з тяжкою патологією печінки не слід застосовувати препарат. Повідомлялося про випадки розвитку міастенічного синдрому та про загострення симптомів міастенії гравіс у пацієнтів, які отримують терапію азитроміцином.

Пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 10 мл/хв) слід з обережністю застосовувати азитроміцин, оскільки у таких хворих спостерігали збільшення його концентрації у плазмі крові на 33 %. Повідомляли про випадки фульмінантного гепатиту, що спричиняє небезпечне для життя порушення функцій печінки при прийомі азитроміцину (див. розділ «Побічні реакції»). Можливо, деякі пацієнти в анамнезі мали захворювання печінки або застосовували інші гепатотоксичні лікарські засоби.

Необхідно проводити аналізи/проби функції печінки у випадку розвитку ознак і симптомів дисфункції печінки, наприклад астенії, що швидко розвиває